Activación por quimioquinas de Janus quinasas y su papel en la migración y activación de linfocitos T por células presentadoras de antígeno

Resumen

Las Janus quinasas son tirosina quinasas que tienen un papel clave en la senalizacion intracelular derivada de la activacion de los receptores de citoquinas, pero tambien participan en la senalizacion desencadenada tras la activacion de los receptores de quimioquinas. Las quimioquinas son proteinas de bajo peso molecular que actuan como factores quimioatrayentes y participan en multitud de procesos fisiologicos y patologicos, como por ejemplo, en la migracion de los linfocitos T virgenes a los ganglios linfaticos. Empleando linfocitos T virgenes purificados en los que se redujo la expresion de las Janus quinasas JAK1 y JAK2, estudiamos la implicacion de estas dos quinasas en la ruta de senalizacion desencadenada tras la activacion de los receptores de quimioquinas CXCR4 y CCR7 por sus ligandos CXCL12 y CCL21 respectivamente. Los linfocitos T deficientes en JAK1 y JAK2 mostraron una menor capacidad de migracion “in vitro” en repuesta a CXCL12 y CCL21. El uso de microscopia intravital nos permitio observar que “in vivo” tambien presentaban un defecto en su capacidad para llegar a los ganglios linfaticos (homing). JAK1 y JAK2 juegan un papel clave en la activacion de las integrinas desde los receptores de quimioquinas, de hecho, en experimentos de adhesion sobre ICAM-1 y VCAM-1 se aprecia una disminucion en la capacidad de adhesion de los linfocitos T deficientes en JAK1 y JAK2 en respuesta a CXCL12 y CCL21. Ademas, tambien participan en la polimerizacion de actina y en la activacion de las proteinas ezrina, radixina y moesina (ERM) promovida por quimioquinas. Por otro lado, el receptor CXCR4 esta presente en la sinapsis inmunologica, situandose en el anillo periferico, pSMAC. Su activacion por CXCL12 unido a los glicosaminoglicanos sobre la celula dendritica contribuye a la activacion de las integrinas, y por lo tanto a estabilizar el conjugado entre la celula presentadora de antigeno y el linfocito T. En el mecanismo molecular implicado participan dos rutas complementarias, por un lado la proteina Gi y la posterior activacion de RhoA, y por otro lado, las quinasas JAK1 y JAK2 que via Vav-1 y RhoA tambien conectan CXCR4 con las integrinas. El bloqueo de dicha senalizacion o la reduccion de la expresion de JAK1 y JAK2 provocan defectos en la estructura de la sinapsis, que se traducen en una menor capacidad de activacion y proliferacion del linfocito T.