Papel de p27 en el control de la proliferación y migración de células vasculares: implicaciones en fisiopatología vascular

Resumen

Hipotesis planteadas en esta Tesis I: La sobreexpresion de p27kip1 inhibe la migracion de celulas vasculares in vitro y el proceso de neovascularizacion in vivo. Hipotesis II: p27kip1 regula de un modo coordinado la proliferacion y migracion celular. Hipotesis III: p27kip1 progege contra el desarrollo del ateroma en animales hipercolesterolemicos. Con el fin de comprobar experimentalmente estas hipotesis, nos planteamos los siguientes objetivos: Objetivo 1: investigar el efecto de la sobreexpresion de p27kip1 sobre la migracion de CEs in vitro y en un modelo murino de neovascularizacion esperimental. Objetivo 2: investigar si el efecto antimigratorio de p27kip1 requiere su actividad antiproliferativa, o si por el contrario son dos funciones independientes. Objetivo 3: investigar el efecto de variar la dosis genica de p27kip1 sobre el desarrollo del ateroma en un modelo murino de arteriosclerosis experimental. Se ha concluido en esta tesis: que la inactivacion total de p27kip1 no es suficiente para inducir el desarrollo de ateromas si no se acompana de un estimulo aterogenico (hiperlipidemia en nuestro modelo experimental). Sin embargo en un entorno genetico de susceptibilidad a ateriosclerosis (inactivacion de apoE), una disminucion moderada en los niveles de p27kip1 acelera significativamente el proceso aterogenico, siendo este efecto mas patente si se inactiva totalmente p27kip1. Nuestros estudios en este modelo de arteriosclerosis experimental, junto con los resultados de nuestros estudios in vitro, sugieren que p27kip1 protege contra el desarrollo del ateroma inhibiendo los procesos de proliferacion y migracion celular en pared arterial. Estos estudios han permitido identificar la proteina p27kip1 un regulador clave de procesos implicados en la fisiopatologia vascular, tales como la proliferacion y migracion de celulas vasculares. Variaciones en los niveles de expresion de p27 kip1 af