El sistema de los activadores del plasminógeno en la migración, proliferación y angiogénesis de los tumores del páncreas exocrino

Resumen

INTRODUCCION Las proteasas activadoras del plasminogeno (AP), de tipo tisular o t-PA y de tipo uroquinasa o u-PA, calizan la conversion del plasminogeno o plasmina, una serina proteasa de amplio espectro. Estas proteasas participan en la proteolisis de componentes de la matriz extracelular, en la activacion de factores de crecimiento y de otros proenzimas., t-PA se une a anexina II en celulas endoteliales y u-PA interacciona con u-PAR en varios tipos celulares. ANTECEDENTES t-PA esta sobreexpresado en lineas de cancer de pancreas, pero no en cultivos primarios del pancreas normal OBJETIVOS Analizar la expresion de t-PA en los tumores pancreaticos y compararla con la de u-PA y sus receptores anexina II y u-PAR. Estudiar la contribucion de t-PA y u-PA al fenotipo tumoral. Analizar si anexina II puede actuar como receptor de t-PA en cancer de pancreas. RESULTADOS t-PA esta sobreexpresado en >90% de los tumores pancreaticos y anexina II en un 40% y la expresion de ambos se asocia mas especificamente al fenotipo tumoral., u-PAR se sobreexpresan en cancer de pancreas y conjuntamente con u-PA, en areas de pancreatitis peritumoral. La capacidad invasiva in vitro de las celulas tumorales pancreaticas depende de u-PA y t-PA. El uso de un inhibidor quimico de t-PA Pefabloc/t-PA, oligonucleotidos antisentido que bloquean la expresion de t-PA, o la introduccion estable de una construccion generadora de RNAs antisentido contra el mRNA de t-PA, inhibe la invasion in vitro y al crecimiento in vitro e in vivo. La inhibicion del crecimiento tumoral in vivo correlaciona con un menor numero de celulas en proliferacion y con una disminucion de la respuesta angiogenica. In vitro, la supresion de t-PA disminuye la capacidad de las celulas endoteliales para organizarse en estructuras tubulares y la migracion in vitro. La transfeccion de t-PA o la adicion exogena de rt-PA en celulas que no expresan