Descifrando las funciones de la proteína adaptadora Numb en el sistema inmunitario: modular del desarrollo, adhesión y migración en timocitos y linfocitos CD8

Resumen

El Sistema Inmunitario es el responsable de defender y mantener al organismo libre de enfermedades, eliminando la presencia de cualquier patogeno en el sistema. Se compone de dos grupos principales de celulas, las celulas B y las celulas T, son las encargadas de mediar la respuesta inmune, eliminando el antigeno mediante la produccion de anticuerpos o directamente por celulas, respectivamente. Su desarrollo o linfopoyesis es un proceso de diferenciacion complejo y altamente regulado. El proceso comienza en la medula osea, siendo los precursores de los linfocitos T los unicos en viajar hasta el timo para su desarrollo. Alteraciones durante alguna de las fases de diferenciacion de estos precursores en el timo, comprometerian el desarrollo de los timocitos y linfocitos, y por ende, la integridad del Sistema Inmunitario. La proteina adaptadora Numb se ha estudiado en multiples mecanismos celulares, siendo en ocasiones el determinante final del destino de la celula. Gracias a su dominio de union a fosfotirosina (PTB), tiene la capacidad de interaccionar con diferentes receptores y complejos proteicos, modulando su expresion, endocitosis. y/o degradacion. A pesar de que conocemos muchas de sus funciones, la informacion sobre la interaccion de Numb y el Sistema Inmunitario es muy limitada hasta el momento. Sin embargo, al tener una presencia en las celulas T y modular diversos grupos celulares, es un candidato para participar en procesos del Sistema Inmunitario. En esta tesis hemos analizado el papel de Numb durante el desarrollo de los timocitos y funcionalidad de los linfocitos maduros. Para ello, se ha utilizado la alteracion de los niveles funcionales de Numb en ratones, bien por expresion de un dominante negativo (dnNb) o sobreexpresion de la proteina completa. Mediante el estudio de ratones TG-dnNb hemos demostrado que la inhibicion de Numb resulta en: • Alteraciones en los niveles superficiales de los marcadores de maduracion en los timocitos CD8 simples positivos (SP). • Una disminucion significativa en la capacidad migratoria de la poblacion CD8SP a los organos perifericos secundarios, especialmente a los nodulos linfaticos. • Una acumulacion especifica de la poblacion de timocitos CD8SP en la zona medular del timo. • Alteraciones en los niveles superficiales de integrinas, con una sobreexpresion de la integrina αEβ7 (CD103) en la poblacion CD8 (timocitos y linfocitos). • Un cambio en el patron de migracion periferica, induciendo un aumento de los linfocitos CD8 intraepiteliales (IEL) en el intestino delgado. Los resultados descritos en este trabajo sugieren un papel importante de los niveles funcionales de Numb endogena en el desarrollo optimo de los linfocitos CD8. De igual forma, estos resultados podrian sugerir un nuevo mecanismo de desarrollo en el timo, y la posibilidad de un patron de migracion diferencial para salir del timo entre las poblaciones CD4 y CD8 simples positivas. Este mecanismo, hasta nuestro conocimiento, no esta descrito y podria contradecir el modelo vigente. En resumen, hemos podido demostrar que Numb participa como modulador en el desarrollo de timocitos, principalmente para la poblacion CD8. Los resultados presentados pueden afectar la vision general del funcionamiento del Sistema Inmunitario.