Papel de las quimioquinas cxcl12 y ccl25 en la migración y adhesión de células de mieloma múltiple y linfocitos t

Resumen

Una parte de la presente Tesis Doctoral ha sido enfocada al estudio del posible papel del quimioquina CXCL12 en el homing a medula osea de las celulas de mieloma multiple, asi como la participacion de las rutas de senalizacion intracelulares, moleculas y proceso s que se encuentran implicados en este proceso. Los resultados obtenidos sugieren que CXCL12 podrian participar en el captura de celulas de mieloma circulantes en el torrente sanguineo, mediante induccion de su adhesion firme al endotelio por medio de un aumento de interaccion de la integrina alfa4beta1 con VCAM, asi como mediante el control de su extravasacion transendotelial modulando la interaccion de alfa4beta1 con fibronectina. Una vez dentro de la medula osea CXCL12 proporciona alas celulas de mieloma la capacidad de avanzar de MMP-9 y MT1-MMP, y sugiere una posible funcion de estas metaloprotesas in vivo durante el trafico de celulas de mieloma dentro de la medula osea. CXCL12 aumento la expresion de estas metalproteasas, asi como la porlizacion en membrana de MT1-MMP, representando mecanismos que probablemente contribuyen al a invasion. Las actividades de MMP-9 y MT1-MMP pueden se esenciales durante la colonizacion de diferentes nichos para la supervivencia y acumulacion de las celulas de mieloma. La segunda parte del estudio se ha centrado en analizar las moleculas implicadas en la senalizacion intracelular que media el incremento de adhesion dependiente de la integrina alfa4beta1 en respuesta a CCL25 de linfocitos T. Los resultados obtenidos en el estudio sugieren un modelo en el que CCL25 podria regular el trafico de celulas CD4+CD8+ a traves de la corteza timica mediante el desencadenamiento de la adhesion dependiente de alfa4beta1 a VCAM-1, y mas tarde induciria la adhesion a fibronectina de la medula de celulas CD4+ o CD8+, en donde la seleccion negativa tiene lugar. El incremento de adhesion dependiente de alfa4beta1 es regulado por la