Efectos de la exposición crónica al etanol sobre el tráfico intracelular y citoesqueleto como factores implicados en la migración neuronal

Resumen

El consumo de etanol durante la gestacion puede inducir una serie de alteraciones graves en el desarrollo del feto, la manifestacion mas extrema da lugar al Sindrome Alcoholico Fetal (SAF). La exposicion prenatal al alcohol es la causa conocida y, ademas evitable, mas importante de retraso mental en el mundo occidental. Ademas de deficits cognitivos, los ninos con SAF presentan multiples anomalias estructurales en el sistema nervioso central, como reduccion de la masa cerebral, y a nivel celular, danos en la migracion neuronal, en el proceso de formacion de espinas dendriticas y establecimiento de sinapsis. En la actualidad, los mecanismos moleculares implicados en la teratogenesis inducida por el etanol siguen sin esclarecerse. En el presente estudio empleamos neuronas de hipocampo en cultivo primario que se expusieron cronicamente, durante 14 dias in vitro, a una dosis moderada de etanol (30 mM). Se analizaron los efectos del etanol sobre el citoesqueleto, y se demostro que el tratamiento disminuia los niveles de actina y tubulina polimerizadas, asi como el numero y la distribucion de los microtubulos en las dendritas. Los efectos observados podian estar relacionados con la alteracion de multiples proteinas implicadas en las vias de senalizacion mediadas por las Rho GTPasas (Rac1, Cdc42 y RhoA), que son las principales moleculas reguladoras del citoesqueleto. El tratamiento reducia los niveles de las tres GTPasas, y afectaba la cantidad de las formas activas (unidas a GTP) de Rac1 y Cdc42, asi como la de varias proteinas involucradas en dichas vias. La exposicion cronica a niveles bajos de alcohol, alteraba la densidad de las espinas maduras y la proporcion de los diferentes tipos morfologicos de espinas. Estos efectos, se producian entre la primera y segunda semana de cultivo, y podrian estar causados por la alteracion en el equilibrio G-actina/F-actina, causado por los cambios en los niveles de diferentes factores que regulan la organizacion de la actina filamentosa, que desempena un papel central en la formacion, maduracion, y plasticidad de las espinas dendriticas. Otra diana clave en la toxicidad del etanol en neuronas, y estrechamente ligada al citoesqueleto, podria ser el trafico intracelular. Para evaluar esta posibilidad estudiamos el efecto del etanol sobre la endocitosis, y los elementos y moleculas que participan en el trafico intracelular (aparato de Golgi, reticulo endoplasmico y proteinas motoras). El tratamiento reducia la endocitosis de la albumina, la cual es degradada en los lisosomas, y producia un desfase en la cinetica de captura y reciclaje de la transferrina. Esto podria estar causado por las alteraciones observadas en los niveles de varias moleculas implicadas en las vias endociticas (proteinas adaptadoras, estructurales y Rab GTPasas). Cabe destacar que el alcohol afectaba notablemente la estructura del aparato de Golgi El efecto toxico del etanol sobre los organulos y las vias que regulan el trafico intracelular y la dinamica del citoesqueleto, podrian afectar a procesos esenciales para el desarrollo del sistema nervioso, como neuritogenesis, elongacion del axon, sinaptogenesis y migracion neuronal, conduciendo finalmente a las graves enfermedades mentales descritas en ninos expuestos prenatalmente al etanol.