Nuevas estrategias de mejora de la migración de los cardiomesoangioblastos: Papel de las citoquinas, moléculas de adhesión y ultrasonidos de baja intensidad

Resumen

RESUMEN La terapia celular es una aproximacion prometedora para el tratamiento de multiples enfermedades, incluyendo el dano cardiaco. Los cardiomesoangioblastos (CMAs), procedentes de raton y de humano, son celulas precursoras de origen mesenquimal, residentes en el corazon, capaces de diferenciarse a cardiomiocitos y restaurar una parte significativa del miocardio tras un infarto. Sin embargo, queda por resolver la baja eficiencia del suministro celular a la region danada. Para incrementar la eficiencia de estos protocolos de suministro de celulas seria necesario potenciar la migracion de las celulas y su mantenimiento en el corazon. Con este objetivo, en este trabajo se han desarrollado dos estrategias: I) investigar el papel de las citoquinas y moleculas de adhesion en la migracion de los CMAs in vitro e in vivo; y II) estudiar el papel de los ultrasonidos pulsados de baja intensidad (LIPUS), fuerzas mecanicas no invasivas, en la migracion, diferenciacion y mantenimiento de los CMAs en el corazon tras un infarto. La expresion de L?selectina junto con el pretratamiento de los CMAs con Sdf?1 aumenta la capacidad de migracion y el homing de los CMAs a la zona danada del miocardio, y mejora la funcion cardiaca. Por otra parte, la estimulacion de los CMAs con LIPUS provoca una serie de modificaciones celulares beneficiosas, incluyendo un aumento de la maleabilidad y de la migracion celular. Asimismo, la estimulacion con LIPUS esta relacionada con la presencia de celulas binucleadas e inducen la diferenciacion de los CMAs a linaje cardiaco, mostrando unos efectos comparables a los del tratamiento de los CMAs con 5?azacitidina. Ademas, los LIPUS promueven que los CMAs migren de un modo mas eficiente al corazon tras producirse un dano cardiaco. La estimulacion de los CMAs con LIPUS activa la ruta de senalizacion de las BMP?pSmad, lo que conlleva un aumento de la cadena ligera de la miosina 2, de s1? integrina y de RhoA, mostrando un papel potencialmente importante en la reorganizacion del citoesqueleto. Esta tesis pone de manifiesto la necesidad de aumentar la migracion de los CMAs a la zona danada del corazon y propone la combinacion de citoquinas y moleculas de adhesion asi como la estimulacion de los CMAs con LIPUS como nuevas estrategias para mejorar el desarrollo de protocolos en el ambito de la terapia celular cardiaca.