Caracterización de la migración leucocitaria en la hipertensión portal

Resumen

La hipertension portal es una de las complicaciones mas frecuentes y graves de las enfermedades hepaticas cronicas, ya que es la responsable de la hemorragia por rotura de varices, insuficiencia renal y aparicion de ascitis. La hipertension portal se asocia a un estado de circulacion hiperdinamico con hipotension, elevado gasto cardiaco y vasodilatacion esplacnica y sistemica. En la hipertension portal, el endotelio vascular esta expuesto a estimulos biologicos como el estres de rozamiento (shear stress), que puede activar las celulas endoteliales e inducir la liberacion de mediadores biologicos como el oxido nitrico y la prostaciclina. Estos factores podrian afectar la respuesta de los monocitos/macrofagos a la endotoxina, alterando asi la liberacion de citocinas como el TNF-, o la expresion de moleculas de adhesion que estan implicadas en la patofisiologia del shock septico en los pacientes cirroticos. La adhesion de los leucocitos al endotelio activado constituye un paso critico en el desarrollo de la respuesta inflamatoria. El reclutamiento de leucocitos a los sitios de inflamacion esta mediado en parte por las moleculas de adhesion leucocitarias y endoteliales. Se ha demostrado que, si se bloquea la funcion de las moleculas de adhesion, los leucocitos no migran a los tejidos. El objetivo general de esta tesis fue caracterizar la migracion leucocitaria en la hipertension portal. Este objetivo se concreto en 3 objetivos especificos: 1) investigar si la respuesta a la endotoxina estaba alterada en ratas con hipertension portal (ligadura parcial de la vena porta), 2) determinar si el reclutamiento de leucocitos inducido por mediadores lipidicos (PAF y LTB4) en las venulas mesentericas estaba alterado en ratas con hipertension portal, y 3) investigar si la adhesion de los leucocitos al endotelio vascular estaba alterada en ratas con hipertension portal estimuladas con endotoxina. En el primer lugar, se demostro que las ratas con hipertension portal tenian niveles mas elevados de TNF- en plasma que las ratas control despues de la administracion de endotoxina. Ademas, los monocitos de las ratas con hipertension portal expresaban niveles mas elevados de CD11b/CD18 en la membrana y presentaron una mayor liberacion de L-selectina de la membrana), causando en ultimo termino mayor dano hepatico (mayor actividad ALAT y ASAT). En segundo lugar, observamos que el reclutamiento de los leucocitos inducido por la endotoxina LPS y por mediadores lipidicos estaba alterado en la hipertension portal, de manera que existia un menor rodamiento, adhesion y migracion de los leucocitos en venulas postcapilares mesentericas de las ratas LPVP respecto a las ratas control. Esto se asocio a alteraciones en la expresion y liberacion de la P- y la L-selectina. Por el contrario, la migracion de los neutrofilos a los sinusoides hepaticos y al pulmon no estaba alterada en las ratas con hipertension portal. Estas observaciones indican que, durante la respuesta inflamatoria, la contribucion de cada molecula de adhesion depende del tipo de infiltrado y del territorio vascular. En conclusion, estos resultados muestran que existen alteraciones en la activacion de los leucocitos y en la expresion de las moleculas de adhesion en las ratas LPVP estimuladas con endotoxina. Por lo tanto, las alteraciones hemodinamicas asociadas a la hipertension portal pueden afectar a la respuesta del sistema inmune frente a las infecciones bacterianas. Este defecto podria explicar la mayor susceptibilidad de los pacientes cirroticos con hipertension portal a las infecciones bacterianas.