Caracterización de la actividad de los receptores nucleares LXR en la activación y migración de células dendríticas

Resumen

Los receptores LXR (Liver X Receptors) son factores de transcripcion que pertenecen a la superfamilia de receptores nucleares. LXR se activa endogenamente por formas modificadas de colesterol (oxisteroles) y regula la expresion de genes clave en el metabolismo lipidico. Ademas, LXR regula negativamente la expresion de genes inflamatorios en macrofagos en respuesta a insultos externos y participa en la inmunidad innata. Sin embargo, el papel de estos receptores en la respuesta inmune adquirida se encuentra poco estudiado. Las celulas dendriticas son celulas fagociticas y presentadoras de antigeno, y representan un sistema unico como sensores de patogenos, con capacidad para activar eficientemente los linfocitos T naive. Mientras en los ultimos anos se ha estudiado extensamente la participacion de LXR en procesos cronicos, como la aterosclerosis, existen pocos estudios que describan el papel de estos receptores en la activacion y funcion de las celulas dendriticas. En esta Tesis Doctoral hemos caracterizado el papel de LXR en diversos aspectos de la biologia y funcionalidad de las celulas dendriticas. Empleando un modelo de raton deficiente en LXR, hemos demostrado que LXR no es imprescindible para la correcta diferenciacion de las celulas dendriticas, asi como para la distribucion de las principales poblaciones de celulas inmunes de los organos linfoides secundarios. Sin embargo, el analisis de la capacidad migratoria de las celulas dendriticas en respuesta a estimulos quimiotacticos in vitro e in vivo, revelo que la actividad de LXR contribuye a la correcta quimiotaxis en estas celulas. A traves de estudios de expresion genica, hemos identificado un discreto set de genes involucrados en la quimiotaxis de las celulas dendriticas, que se encuentran diferencialmente regulados por LXR. Estos resultados indican que los receptores nucleares LXR no son solo claves en la homeostasis de colesterol, sino que tambien regulan importantes aspectos de la migracion de los leucocitos en condiciones fisiologicas o patologicas.