Papel protector del TWEAK sobre la resistencia a la insulina asociada a la obesidad: efecto sobre la migración celular

Resumen

El TWEAK (Tumor Necrosis Factor-like Weak Inducer of Apoptosis), es una citoquina proinflamatoria de la familia del TNF con actividades biologicas muy similares a las del TNF alpha (estimulacion del crecimiento celular, induccion de proteinas inflamatorias, estimulacion de la apoptosis, etc). En un estado de obesidad, la funcion endocrina del tejido adiposo se encuentra alterada. Los adipocitos y/o macrofagos que lo infiltran aumentan la secrecion de citoquinas proinflamatorias e inhiben la de citoquinas antiinflamatorias. Diferentes miembros de la familia TNF han sido propuestos como posibles responsables de la alteracion en la accion de la insulina en tejidos perifericos. Resultados previos de nuestro grupo han demostrado que el TNF alpha induce resistencia a la accion de la insulina en los adipocitos viscerales por un mecanismo dependiente de JNK1/2. Tambien, se ha descrito que el TWEAK podria estar implicado en el desarrollo de enfermedades inflamatorias cronicas y en la generacion de resistencia a la insulina en hepatocitos. No obstante, su papel fisiologico en el tejido adiposo no se conoce con exactitud. Por otro lado, una de las complicaciones de los pacientes diabeticos es la dificultad que presentan a la hora de cicatrizar las heridas. Se sabe que en los enfermos de diabetes se encuentran alteradas algunas de las fases de la cicatrizacion, lo que incluye una menor migracion de los fibroblastos, principales responsables de la secrecion de nueva matriz extracelular. Hay estudios que demuestran que el TWEAK puede promover la migracion de algunos tipos celulares, pero no se conoce nada en relacion a los fibroblastos. En esta tesis hemos estudiado los efectos que el TWEAK ejerce sobre el desarrollo de resistencia a la insulina en la obesidad inducida por el TNF alpha. Hemos comprobado no solo que el TWEAK no desarrolla resistencia a la insulina, como se habia descrito en las celulas hepaticas, sino que ademas protege a las celulas de la resistencia a la insulina dependiente del TNF alpha, mostrando asi un efecto beneficioso para los adipocitos viscerales humanos. Por otro lado, al analizar la migracion de los fibroblastos embrionarios de raton, concluimos que el TWEAK es capaz de aumentar su velocidad por un mecanismo no mediado por p38 alpha MAPK y dependiente de las ERKs, del aumento de actividad de la MMP-9 y de la disminucion de la secrecion de fibulina-3. Asi, el TWEAK podria jugar un papel clave en la mejora de la cicatrizacion de las heridas de los pacientes diabeticos. En resumen, el sTWEAK ejerce un papel protector frente a la resistencia a la insulina y promueve la migracion celular de los fibroblastos durante el cierre de herida, por lo que podria ser una diana terapeutica en la lucha contra la resistencia a la insulina y los problemas de cicatrizacion que presentan los pacientes con diabetes tipo 2.