Papel de los receptores angiogénicos del VEGF en la apoptosis y migración celular de la leucemia linfática crónica-B. Correlación con los receptores de quimiocinas CXCR4, CCR7 Y CD49d y las características clínicas de los pacientes

Resumen

La leucemia linfatica cronica B es un sindrome linfoproliferativo caracterizado por un balance entre la proliferacion celular en los tejidos y la apoptosis espontanea que se traduce en un incremento progresivo de linfocitos neoplasicos en sangre periferica con invasion de ganglios y medula osea. La migracion celular depende de la expresion de factores pro-angiogenicos y de los receptores de quimiocinas de las celulas B-LLC, que favorecen la diseminacion y prolongan la supervivencia de estas celulas. En este trabajo de investigacion analizamos los niveles de expresion de los receptores angiogenicos VEGF-R1, VEGF-R2 y VEGF-R3 en celulas de LLC-B por citometria de flujo y PCR cuantitativa asi como de los factores de crecimiento VEGF y bFGF y la regulacion de la produccion de la metaloproteinasa-9. Asi mismo, determinamos el efecto de la via VEGF/VEGF-R en la apoptosis y migracion de celulas LLC-B y correlacionamos los datos obtenidos con los patrones de expresion de CXCR4 y CCR7 y de la integrina CD49d (?4?1) como con las caracteristicas clinicas y biologicas de los pacientes. Los resultados obtenidos permiten mejorar la identificacion de grupos de pacientes con diferente capacidad de respuesta a VEGF. Del mismo modo, los resultados sugieren el potencial papel de VEGF y del receptor de quimocinas CXCR4 como dianas terapeuticas de la enfermedad. Por otro lado, dado que unos niveles elevados de expresion de los factores angiogenicos VEGF y bFGF se relacionan con un mal pronostico en LLC-B, estudiamos tambien en una serie de 230 pacientes, los polimorfismos 936 C/T rs3025039, rs 833052, rs 1109324 y rs 1547651 del gen VEGF;-710 C/T del gen VEGF-R1; y 223 C/T del gen bFGF. Los resultados muestran que el alelo 936T en el SNP rs3025039 del gen VEGF se asocia con un menor riesgo de desarrollar LLC-B. Por su parte, la variante genotipica T/- del SNP rs1449683 en el gen bFGF juega un papel importante en la iniciacion de la enfermedad y en su progresion, mostrando una reduccion de la supervivencia. El patron de expresion obtenido puede mejorar el proceso de adopcion de decisiones clinicas en base al subgrupo de riesgo del paciente.